Gruppe 1

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Definition

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) bildet gemäß WHO- und Nizza-Klassifikation die Gruppe 1 der pulmonalen Hypertonie (PH).1–3 Bei der PAH liegt eine präkapilläre PH ohne andere erkennbare Ursachen vor – im Unterschied zur präkapillären PH infolge chronischer Thromboembolien (CTEPH) oder Lungenerkrankungen.1

Hämodynamische Definition der PH-Gruppe 1 (PAH präkapilläre PH):1

Mittlerer Pulmonalarteriendruck (mPAP)

> 20 mmHg

Pulmonalarterienverschlussdruck (PAWP)

≤ 15 mmHg

Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR)

> 2 WU (Wood Unit)

Die PAH ist eine besonders schwerwiegende Form der PH.1,4 Diagnostik und Therapie sollten in enger Zusammenarbeit zwischen spezialisierten PH-Expertenzentren und der/dem niedergelassenen Ärztin oder Arzt erfolgen.1

Klassifikation

Die Pathophysiologie der PAH ist multifaktoriell.1 In der aktuellen WHO-Klassifikation wird die PAH untergliedert in:1,3,4 

  • Idiopathische PAH (IPAH)

    • Nicht-Responder in der Vasoreaktivitätstestung

    • Akute Responder in der Vasoreaktivitätstestung

  • Hereditäre PAH (HPAH)

    • Medikamenten- oder Toxin-induzierte PAH (DPAH)

Der Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Medikamenten oder Toxinen und PAH wird wie in der Tabelle eingestuft:

Definite association

Possible association

Aminorex

Benfluorex

Dasatinib

Dexfenfluramine

Fenfluramine

Methamphetamines

Toxic rapeseed oil

Alkylating agents (cyclophosphamide, mitomycin C)a
Amphetamines
Bosutinib

Cocaine
Diazoxide
Direct-acting antiviral agents against hepatitis C virus (sofosbuvir)
Indirubin (Chinese herb Qing-Dai) Interferon alpha and beta
Leflunomide
L-tryptophan
Phenylpropanolamine
Ponatinib
Selective proteasome inhibitors (carfilzomib) Solvents (trichloroethylene)a
St John’s Wort

Tab. 1: Arzneimittel und Toxine, welche definitiv oder möglicherweise mit PAH assoziiert werden. Modifiziert nach 1.

  • PAH assoziiert mit:

    • Bindegewebserkrankungen (CTD)

    • HIV-Infektion

    • Portaler Hypertension (PoPH)

    • Angeborenen Herzfehlern (CHD)

    • Schistosomiasis

  • PAH mit offensichtlichen Hinweisen auf eine venöse/kapilläre Beteiligung (PVOD: pulmonale veno-okklusive Erkrankung, PCH: pulmonale kapilläre Hämangiomatose)

  • Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN)

Epidemiologie und Risikofaktoren

Die PAH ist eine seltene Erkrankung („Orphan Disease“):1

  • Inzidenz: ca. 6 Fälle pro 1 Mio. Erwachsene

  • Prävalenz: 48–55 Fälle pro 1 Mio. Erwachsene

  • Häufigkeit in PAH-Registern: IPAH (50–60 %) > CTD (15–30 %) > CHD (10–23 %) > PoPH (5–15 %)1,5

Insbesondere ältere Patientinnen und Patienten ( ≥ 65 Jahre) mit kardiovaskulären Komorbiditäten sind von der PAH betroffen.1,6 Die HPAH tritt bei jüngeren Personen auf, wobei Frauen doppelt so oft wie Männer erkranken.1
Die PAH wird abhängig von Risikofaktoren für eine Linksherzerkrankung (arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus, Vorhofflimmern, BMI > 30 kg/m2) unterschieden.7 Bei der typischen PAH liegen weniger als drei dieser Risikofaktoren vor, bei der atypischen mehr als drei.7

Klinische Charakterisierung, Schweregrad und Prognose

Neben dem Leitsymptom Dyspnoe ist die klinische Manifestation der PAH unspezifisch.1,4,6 Dies erschwert eine schnelle Diagnose und Einleitung der Therapie – die Latenzzeit der Diagnose beträgt mehr als zwei Jahre.1,6

 

Die Symptome sind hauptsächlich auf die fortschreitende Rechtsherzhypertrophie sowie Dilatation des rechten Ventrikels (RV), resultierend aus der progressiven pulmonalen Vaskulopathie, zurückzuführen.1,6 Weitere klinische Anzeichen treten infolge der assoziierten Grunderkrankungen (z. B. CTD, HIV, CHD) und Komorbiditäten (z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen) auf.1,6

Die PAH ist eine chronisch-progressive und nicht heilbare Krankheit.2,4 Insbesondere die IPAH und HPAH sind mit einer schlechten Prognose assoziiert.2,4 Die Mortalität ist aufgrund zunehmender Therapieoptionen gesunken – die Drei-Jahres-Überlebensrate der PAH liegt bei 70–80 %.3,8

Den höchsten prädiktiven Wert für die Mortalität hat die Einteilung nach WHO-Funktionsklassen (WHO-FC).1

Class

Descriptiona

WHO-FC I

Patients with PH but without resulting limitation of physical activity. Ordinary physical activity does not cause undue dyspnoea or fatigue, chest pain, or near syncope

WHO-FC II

Patients with PH resulting in slight limitation of physical activity. They are comfortable at rest. Ordinary physical activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain, or near syncope

WHO-FC III

Patients with PH resulting in marked limitation of physical activity. They are comfortable at rest. Less than ordinary activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain, or near syncope

WHO-FC IV

Patients with PH with an inability to carry out any physical activity without symptoms. These patients manifest signs of right HF. Dyspnoea and/or fatigue may even be present at rest. Discomfort is increased by any physical activity

Tab. 2: WHO-Funktionsklassen (WHO-FC) der pulmonalen Hypertonie (PH).a Funktionelle Klassifizierung der PH, modifiziert nach der New York Heart Association (NYHA) gemäß WHO 1998. Modifiziert nach 1.

Neben der Einteilung nach NYHA-Klassen gemäß WHO-FC werden zur Kategorisierung des Schweregrades und der einzuleitenden Therapiemaßnahmen u. a. eine klinische Bewertung, Belastungstests, biochemische Marker (BNP/NT-proBNP), Auswertung der Echokardiographie und hämodynamische Parameter herangezogen.1 Damit werden die Risikoklassen in die Stufen niedrig, intermediär und hoch eingeteilt.1

Determinants of prognosis (estimated 1-year mortality)

Low risk

(<5%)

Intermediate risk

(5-20%)

High risk

(>20%)

Clinical observations and modifiable variables

Signs of right HF

Absent

Absent

Present

Progression of symptoms and clinical manifestations

No

Slow

Rapid

Syncope

No

Occasional syncopea

Repeated syncopeb

WHO-FC

I, II

III

IV

6MWDc

>440 m

165–440 m

<165 m

CPET

Peak VO2 >15 mL/min/kg

(>65% pred.)
VE/VCO2 slope <36

Peak VO2 11–15 mL/min/kg

(35–65% pred.)
VE/VCO2 slope 36–44

Peak VO2 <11 mL/min/kg

(<35% pred.)
VE/VCO2 slope >44

Biomarkers: BNP or NT-proBNPd

BNP <50 ng/L

NT-proBNP <300 ng/L

BNP 50–800 ng/L

NT-proBNP 300–1100 ng/L

BNP >800 ng/L

NT-proBNP >1100 ng/L

Echocardiography

RA area <18 cm2
TAPSE/sPAP >0.32 mm/mmHg

No pericardial effusion

RA area 18–26 cm2

TAPSE/sPAP 0.19–0.32 mm/ mmHg
Minimal pericardial effusion

RA area >26 cm2
TAPSE/sPAP <0.19 mm/mmHg

Moderate or large pericardial effusion

cMRIe

RVEF >54%
SVI >40 mL/m2

RVESVI <42 mL/m2

RVEF 37–54%

SVI 26–40 mL/m2

RVESVI
42–54 mL/m2

RVEF <37%
SVI <26 mL/m2

RVESVI >54 mL/m2

Haemodynamics

RAP <8 mmHg

CI ≥2.5 L/min/m2

SVI >38 mL/m2

SvO2 >65%

RAP 8–14 mmHg

CI 2.0–2.4 L/min/m2

SVI 31–38 mL/m2

SvO2 60–65%

RAP >14 mmHg

CI <2.0 L/min/m2

SVI <31 mL/m2

SvO2 <60%

Tab. 3: Umfassende Risikobewertung der PAH, eingeteilt in drei Risikostufen. Modifiziert nach 1.

Die Risikostratifizierung während der Nachbeobachtung basiert u. a. auf WHO-FC, Sechs-Minuten-Gehtest und biochemischen Markern (BNP/NT-proBNP).1 Die Risikoklassen werden dann unterschieden in niedrig, intermediär-niedrig, intermediär-hoch und hoch.

Determinants of prognosis

Low risk

Intermediate–low risk

Intermediate–high risk

High risk

Points assigned

1

2

3

4

WHO-FC

I or IIa

-

III

IV

6MWD, m

<440

320–440

165–319

<165

BNP

or NT-proBNP,a ng/L

<50

<300

50–199

300–649

200–800

650–1100

>800

>1100

Tab. 4: Parameter zur vereinfachten Risikobewertung der PAH mit vier Risikostufen. Modifiziert nach 1.

Diagnostik

Den diagnostischen Algorithmus beim Verdacht auf PAH finden Sie hier. Wird eine PAH vermutet, muss eine umgehende Überweisung („Fast-Track-Referral“) in ein spezialisiertes PH-Expertenzentrum für eine interdisziplinäre Betreuung erfolgen.1,2 

Eine frühzeitige Diagnose ist aufgrund des progressiven Verlaufs bei allen Formen der PAH relevant.1,2

Diagnostikverfahren

  • Echokardiographie: Stellt das wichtigste nicht invasive Verfahren zur Diagnose und Verlaufskontrolle der PAH dar.1–3

  • Rechtsherzkatheter (RHC): Goldstandard für die PH-Diagnose und Klassifizierung1–4,6

  • Vasoreaktivitätstestung: Zur Identifizierung von Respondern auf Kalziumkanalblocker, wird nur bei Verdacht auf IPAH, HPAH und DPAH empfohlen (mit inhalativem Stickstoffmonoxid [NO] oder inhalativem Iloprost)1,2

  • Weitere Untersuchungen: Sechs-Minuten-Gehtest, hämatologische, immunologische sowie Biomarker-Tests (BNP/NT-pro-BNP)1

grafik-pulmonale-arterielle-hypertonie-diagnostik-standard

Abb. 1: Vasoreactivity testing algorithm of patients with presumed diagnosis of idiopathic, heritable, or drug-associated pulmonary arterial hypertension.
BNP, brain natriuretic peptide; I/H/D-PAH, idiopathic, heritable, drug-associated pulmonary arterial hypertension; mPAP, mean pulmonary arterial pressure; N, no; NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide; PH, pulmonary hypertension; PVR, pulmonary vascular resistance; WHO-FC, World Health Organization functional class; WU, Wood units; Y, yes. aInhaled nitric oxide and inhaled iloprost are recommended; intravenous epoprostenol can be used if inhaled nitric oxide or inhaled iloprost are unavailable. bSee text for details. cmPAP ≤30 mmHg and PVR ≤4 WU.

Weiterführende Informationen zur Diagnostik finden Sie hier und eine ausführliche Beschreibung in den aktuellen ESC/ERS-Leitlinien (2022) zur PH.1

Therapie

Die Therapie der PAH ist komplex und muss in akkreditierten PH-Expertenzentren unter Berücksichtigung der Risikostratifizierung und der Begleiterkrankungen eingeleitet und überwacht werden.1,2 Therapieziel ist der Erhalt einer niedrigen Risikoklasse mittels optimierter Behandlungsstrategie und ggf. Therapieeskalatation.1

Momentan bestehen folgende zugelassene Therapieoptionen, die u.a. in Abhängigkeit des therapeutischen Algorithmus sequentiell oder in Kombination eingesetzt werden:1,2,4

  •  Positiver Vasoreaktivitätstest (IPAH, HPAH, DPAH):

    • Hochdosierte Kalziumkanalblocker

  • PAH-Diagnose und negativer Vasoreaktivitätstest:

    • Endothelin-Signalweg:

      • Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, ERA (p. o.) wie Bosentan, Ambrisentan, Macitentan

    • NO-sGC-cGMP-Signalweg:

      • Phophodiesterase-Typ-5-Inhibitoren, PDE5i (p. o.) wie Sildenafil, Tadalafil

      • Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, sGC (p. o.) wie Riociguat

    • Prostazyklin-Signalweg:

      • Prostazyklin-Analoga, PCA (p. o., p. i., i. v., s. c.) wie Iloprost, Epoprostenol oder Treprostinil

      • Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten, PRA (p. o.) wie Selexipag

  • Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung

  • Operative Versorgung bei CHD

  • Lungentransplantation

grafik-pulmonale-arterielle-hypertonie-therapie

Abb. 2: Algorithmus zur Therapie von Patientinnen und Patienten mit I/H/D-PAH oder PAH-CTD. Modifiziert nach 1.

 

Eine ausführliche Beschreibung des therapeutischen Algorithmus ist in den aktuellen ESC/ERS-Leitlinien (2022) zur PH zu finden.1

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Beispiel Teaser

Weitere PH-Wissensinhalte

Pulmonale Hypertonie - Allgemein

Gruppe 2: PH assoziiert mit Linksherzerkrankungen

Gruppe 3: PH bei Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie

Gruppe 4: PH bei pulmonalarterieller Obstruktion

Gruppe 5: PH mit unklaren und/oder multifaktoriellen Mechanismen

BNP/NT-proBNP: Brain natriuretic peptide/ N-terminales pro-BNP

CHD: Angeborener Herzfehler

CPET: Cardiopulmonary Exercise Testing

cMRI: Cardiac Magnetic Resonance Imaging

CTD: Bindegewebserkrankungen

CTEPH: Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie

DPAH: Medikamenten- oder Toxin-induzierte PAH

ERS: European Respiratory Society

ESC: European Society of Cardiology

HPAH: Hereditäre PAH

IPAH; Idiopathische PAH

mPAP: Mittlerer Pulmonalarteriendruck

NYHA: New York Heart Association

PAH: Pulmonale arterielle Hypertonie

PCH: Pulmonale kapilläre Hämangiomatose

PH: Pulmonale Hypertonie

PAWP: Pulmonalarterienverschlussdruck

PoPH: Pfortaderhochdruck

PPHN: Persistierende PH des Neugeborenen

PVOD: Pulmonale veno-okklusive Erkrankung

RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

RV: Rechter Ventrikel

WHO-FC: Funktionsklasse eingeteilt durch die World Health Organziation

1.    Humbert M et al. Eur Heart J 2022; 43(38): 3818–3731.

2.    DGPK, S2k-Leitlinie Pulmonale Hypertonie, Version 3.0, Stand 29.04.2020, verfügbar unter: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/023-038 (letzter Zugriff am 08.04.2024).

3.    Foris V et al. Pneumologe 2021; 18: 195–206.

4.    Rosenkranz S et al. Herz 2023; 48(1): 23–30.

5.    Lau EMT et al. Nat Rev Cardiol 2017; 14(10): 603–614. Epub 2017 Jun 8.

6.    Maron BA et al. Am J Respir Crit Care Med 2021; 203(12): 1472–1487.

7.    Opitz CF et al. J Am Coll Cardiol 2016; 68(4): 368–378.

8.    Hoeper MM et al. Int J Cardiol 2013; 168(2): 871–80.